BIFOSFONATOS, QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
BIFOSFONATOS, QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Vamos desde cero….Los ácidos fosfónicos son compuesto orgánicos que poseen siguiente forma: R - H2PO3, donde R: cadena de carbono y H2PO3 es un “grupo fosfónico” (grupo funcional). Los ácidos fosfónicos pueden poseer más de un grupo fosfónico, así como existe un ácido di o bi - carboxílico (con dos grupos carboxilos) también existen los “Ácidos bifosfónicos” (con dos grupos fosfónicos) y de particular importancia si 2 “grupos fosfónicos” se conectan a un mismo átomo de carbono “C” (H2PO3 – C – H2PO3), puedes imaginártelo como si el carbono “mamá” saca a pasear sus dos “hijos” sosteniéndolos de la mano. En química, a los compuestos que poseen dos grupos funcionales conectados al mismo átomo de carbono se les conoce como “compuestos geminales”. Cuando estos ácidos bifosfónicos geminales pierden sus hidrogenos (en forma de protones) se forma el “anión” del ácido bifosfónico; el nombre de este “anión” se obtiene al eliminarle la palabra “ácido” del “ácido bifosfónico” y cambiarle el sufijo “ico” por “ato” entonces siguiendo las reglas estaríamos ante la presencia de los famosos “Bifosfonatos” (PO3⁻² – C – PO3⁻²), ¡Los fármacos del día de Hoy!
Antes de proceder con el mecanismo acción general de los bifosfonatos quisiera comentarles brevemente acerca de la resorción ósea y enfermedades metabólicas óseas. La resorción ósea es un proceso en el cual se retiran los minerales del hueso, un trabajo realizado por los osteoclastos; en condiciones normales, permiten el remodelado o recambio óseo, pero que en ciertas enfermedades se ve exacerbada o predomina sobre la formación de hueso. Este desequilibro con predominio “resortivo” es evidente en pacientes con osteoporosis, enfermedad ósea de Paget, mieloma múltiple, hipercalcemias tumorales, metástasis óseas, entre muchas otras, que terminará produciéndoles hipercalcemias graves, fragilidad ósea, fracturas, dolor, deterioro del esqueleto y claramente de su calidad de vida. La terapia farmacológica con bifosfonatos radica en su acción “antirresortiva” al inhibir directamente procesos intracelulares en el osteoclasto e impedir la disolución de los minerales del hueso, así mismo está descrito su uso como antineoplásico al inhibir la activación de proteínas vinculadas al cáncer como "Ras" y su efectos adversos (muy importantes, pero no son parte de este manuscrito).
La presencia 2 grupos funcionales con hidrogenos altamente ionizables (que pueden salir en forma de H+ en solución) les brinda una alta densidad de “carga negativa” con la capacidad de actuar como “agentes quelantes” o “secuestrantes” de cationes divalentes, es decir, si ven a un ión con carga positiva (catión) como el Ca⁺², Mg⁺², etc. los abrazan y los “pegan” a su estructura y así cumplen su función quelante. Entonces es de esperarse que estos fármacos tengan mayor afinidad por el hueso y más específicamente a un área en la que el calcio iónico está “recién saliendo”, ¡exacto! en un “Área de remodelado activo”, en otras palabras, “la “oficina” donde trabaja el osteoclasto. Además la presencia del enlace “P – C” les confiere “resistencia” a la hidrolisis enzimática, es decir, mientras estén viajando en sangre o se depositen en la matriz extracelular (MEC) del hueso no habrá enzima que interrumpa con su objetivo.
Es preciso señalar que en el anclaje del fármaco a las superficies mineralizada intervienen ambos grupos funcionales (PO3⁻²) y además un grupo R1 que corresponde a un OH adicional que se conecta directamente al carbono, formando un “tridente de anclaje” que permite su rápida retención en la superficie ósea, además en los nuevos bifosfonatos conocidos como “amino bifosfonatos”, por ejemplo: Zoledronato, Risedronato, Ibandronato… “So-rry, Iban” existe un grupo R2 nitrogenado que potencia aún más su avidez por la superficie ósea. Así, cuando el osteoclasto esta retirando calcio del hueso, estos fármacos estarán a la “expectativa” del Ca⁺² (que esta saliendo), sin nadie que les moleste ( porque son resistentes a la hidrolisis enzimática) , impidiendo su salida al unirse al este catión (acción quelante) y al depositarse otra vez sobre la superficie ósea (anclaje). Estas propiedades físico – químicas contribuyen a la acción “anti - rresortiva” terapéutica de estos fármacos, pero no lo es todo, gran parte de esta acción se debe los efectos letales que tienen sobre el osteoclasto, cuando este los incorpora al interior celular.
Cuando el osteoclasto “bebe de la matriz extracelular” un proceso denominado endocitosis de fase fluida o indiscriminada, incorpora el fármaco en su interior. Los bifosfonatos no nitrogenados, como el Etidronato y Clodronato, son los más simples (P – C – P) y se parecen mucho a los pirofosfatos (P – O – P) por lo que al interior celular interrumpen enzimas, reacciones, en general, muchos procesos celulares necesarios para la resorción. Por otro lado los amino – bifosfonatos, en el interior celular, inhiben las enzimas de la famosísima “Vía del Mevalonato”, necesaria para formación de lípidos isoprenoides, intermediarios en la biosíntesis del colesterol.
Las proteínas como Rab, Rac, Rho, Ras NECESITAN de la colocación de estos lípidos isoprenoides, proceso denominado “prenilación proteica” que se hace en un resido de cisteína (aminoácido), para que puedan asociarse con membranas celulares, se “activen”, y desempeñen funciones muy importantes en el desarrollo y funcionamiento celular de los osteoclastos como “Rab” que se asociada con el transporte vesicular, “Rac” y “Rho” con citoesqueleto y migración celular, Ras con el crecimiento celular.
La inhibición de las enzimas de la vía del mevalonato precisamente la “Farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS)”, por los bifosfonatos, conduce a la depleción de estos isoprenoides y marcada disfuncionalidad de las proteínas Rab, Rac, Rho, Ras, en el osteoclasto, lo que va a ocasionar defectos en el transporte vesicular, pérdida del cito esqueleto, borde festoneado e inducción final de la apoptosis. La inhibición y muerte de los osteoclasto junto con una disminución de la desmineralización ósea, por los bifosfonatos, los hace fármacos de elección en tratamiento de enfermedades con predominio resortivo como las mencionadas en el inicio de este manuscrito.
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